RAREDISEASES.RU - информационный портал по редким заболеваниям,"лекарствам - сиротам" и редко применяемым медицинским технологиям
 
Главная РЕГИСТРАЦИЯ Ссылки Форум Благотворительность Заболевания Галерея Войти в Систему/Зарегистрироваться
 
Главное меню

Кодекс поведения (HONcode) для медицинских WEB-сайтов

WEB-сайт разделяет «Кодекс поведения (HONcode) для медицинских WEB-сайтов» The Health on the Net Foundation и планирует проведение аккредитации и получение HONcode сертификата.


EURORDIS

Europlan

Заметили ошибку?

Сообщите нам!


Администрация портала
Администрация
AdminОтправить почту для Admin
MedAdminОтправить почту для MedAdmin
alex 
Med-Admin 
Manunya 
Admin_Med 
Moderator
angel 
VitalyОтправить почту для Vitaly

Новости : Информационный портал по редким заболеваниям

.

________________________


5)Специалистам : Справка Портала: Болезнь Тея-Сакса (Амавротическая детская идиотия)
Отправил: Admin_Med [ 9.9.11 10:05 ] Прочитали: 20335.

Справка Портала: Болезнь Тея-Сакса (Ранняя детская амавротическая идиотия, Болезнь Зандгоффа, GM2 ганглиолипидоз тип 2) (болезни накопления)
     

Генетика болезни Тея Сакса, амавротическая идиотия, болезни евреев, офранные заболевания

Болезнь Тея-Сакса (БТС) (также известная как GM2 ганглиолипидоз, дефицит гексозаминидазы или ранняя детская амавротическая идиотия) - это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, которое вызывает прогрессирующее ухудшение умственных и физических способностей ребенка. Первые признаки заболевания, обычно проявляются в возрасте примерно 6 месяцев. Расстройство, как правило, приводит к смерти больного человека в возрасте около 4 лет.


Заболевание вызвано генетическим дефектом конкретного гена. Если ребенок, поражен БТС, то это означает, что он унаследовал по одной копии дефектного гена от каждого родителя. Заболевание проявляется тогда, когда в нервных клетках мозга накапливается опасное количество ганглиозидов, что в результате приводит к преждевременной смерти этих клеток. На сегодня не существует никаких эффективных лекарств или иных методов лечения для этой болезни. БТС - встречается довольно редко, по сравнению с другими рецессивными заболеваниями, такими как, например, муковисцидоз (кистозный фиброз) и серповидно-клеточная анемия - которые более распространенные.

 


     



 Классификация и симптомы

Болезнь Тея-Сакса классифицируется по разным формам, в зависимости от времени возникновения неврологических симптомов. Форма заболевания отражает вариант мутации.

Болезнь названа в честь британского офтальмолога Уоррена Тея (который первым описал красное пятно на сетчатке глаза в 1881 году) и американского невролога Бернарда Сакса, который работал в больнице Маунт Синай в Нью-Йорке (он описал клеточные изменения, происходящие при БТС и в 1887 году отметил, увеличение частоты заболевания среди евреев ашкенази, которые этнически походят с территории Восточной Европы (Носитель - каждый 25-й еврей ашкенази Источник: http://www.sem40.ru/rest/interesting/11971/).

Исследования заболевания, которые проводились в конце ХХ века показали, что болезнь Тея-Сакса обусловлена мутациями гена HEXA, который находится на 15 хромосоме. На сегодня уже выявлено большое количество мутаций HEXA, а новые исследования дают информацию о новых мутациях. Эти мутации очень часто встречаются в нескольких популяций. Количество носителей среди франко-канадцев (живущих на юго-востоке провинции Квебек) почти такое, как среди евреев-ашкенази, однако, мутации, вызывающие БТС среди этих этнических групп - разные. Многие представители этнической группы Кейджн (которые сегодня живут на территории южной Луизианы) являются носителями таких же мутаций, которые наиболее распространены среди евреев-ашкенази. Как уже было сказано, эти мутации очень редки и не встречаются среди генетически изолированных популяций. То есть, болезнь может возникнуть лишь от наследования двух независимых мутаций в гене HEXA.

 

Детская форма болезни Тея-Сакса.

На протяжении первых шести месяцев после рождения дети развиваются нормально. Но, после того как нервные клетки накапливают ганглиозиды и, таким образом растягиваются, наблюдается непрерывное ухудшение умственных и физических способностей больного. Ребенок становится слепой, глухой, и не может глотать. Мышцы начинают атрофироваться, вследствие чего наступает паралич. Смерть обычно наступает в возрасте до четырех лет.

Подростковая форма болезни Тея-Сакса.

Эта форма заболевания встречается крайне редко и обычно проявляет себя у детей в возрасте от 2 до 10 лет. У них развиваются когнитивно-моторные проблемы, проблемы с речью (дизартрия), глотанием (дисфагия), шаткость походки (атаксия), возникает спастичность. Пациенты с подростковой формой БТС обычно умирают в возрасте от 5 до 15 лет.

Взрослая форма болезни Тея-Сакса (англ. LOTS).

Редкая форма расстройства, известная как взрослая форма болезни Тея-Сакса или поздняя форма болезни Тея-Сакса (LOTS), возникает у пациентов в возрасте от 20 до 30 лет. LOTS часто неправильно диагностируется, и, как правило, не имеет летального исхода. Она характеризуется нарушением походки и прогрессирующим ухудшением неврологических функций. Симптомами данной формы, которая возникает в подростковом или раннем взрослом возрасте, являются: проблемы с речью и глотанием, шаткость походки, спастичность, снижение когнитивных навыков, возникновения психических заболеваний, в частности шизофрении в виде психоза.

Еще до 1970-х и 80-х годов, когда стала известна молекулярная природа заболевания, взрослую и подростковую формы почти никогда не рассматривали, как формы болезни Тея-Сакса. БТС, которая возникала в подростковом или взрослом возрасте часто диагностировали как другие неврологические расстройства, например как атаксию Фридрейха. Люди, пораженные БТС во взрослом возрасте, часто передвигаются с помощью инвалидного кресла, однако многие из них живут почти полноценной жизнью, однако лишь в том случае, если приспособятся к физическим и психиатрическим осложнениям (которые можно контролировать с помощью медицинских препаратов).

Журналистка Джанет Сильвер Гент (Janet Silver Ghent) описала опыт девушки Веры, которая была родом из русско-еврейской семьи, иммигрировавшей в США, когда она была еще ребенком. Двадцать лет назад, когда Вере Песотчинской (Vera Pesotchinsky's) было 14, у нее появились трудности с речью (ее речь стала нечеткой, невнятной), именно поэтому родители обратились за помощью к логопеду. Позже, у девушки начали возникать проблемы с координацией, иногда она даже падала, кроме того, Вера не могла четко сделать определенные координированные движения (например, не могла почистить картошку). Мать Веры обратилась за консультацией к специалистам в области неврологии и психиатрии. И только через 12 лет и после большого количества неправильных диагнозов, у девушки, наконец, диагностировали LOTS.

Несмотря на свою инвалидность, Вера окончила колледж Уэлсли (Wellesley College) и получила научную степень магистра управления (англ. МВА) в Университете Санта-Клара (Santa Clara University). Согласно словам Дж. Гент Вера живет самостоятельно, ежедневно работает в семейном бизнесе, и кроме того, она твердо убеждена, что не стала жертвой БТС, а ее пример указывает на то, что с этим заболеванием можно вполне нормально жить. Вера является примером для всех больных БТС, она обращается ко всем пораженным этой болезнью людей и добавляет мотивации для борьбы за здоровье: «Конечно, вы можете «развалиться» на части и быть больным, но вы можете и лечиться. Делайте все что вы можете для лечения болезни, потому что если бы я этого не делала, то моя ситуация была бы значительно хуже ».

Патофизиология

Болезнь Тея-Сакса возникает вследствие недостаточной активности фермента гексозаминидазы А, который катализирует биодеградацию определенного класса жирных кислот известных как ганглиозиды. Гексозаминидаза А является жизненно необходимым гидролитическим ферментом, который находится в лизосомах и разрушает липиды. Когда гексозаминидаза А перестает функционировать должным образом, липиды накапливаются в головном мозге и препятствуют нормальным биологическим процессам. Ганглиозиды производятся и биодеградируют быстро, в самом начале жизни, в то время как развивается мозг. Пациенты и носители болезни Тея-Сакса, могут быть определены путем сдачи относительно простого биохимического анализа крови, который определяет активность гексозаминидазы А.

Для гидролиза GM2-ганглиозида необходимыми являются три белка. Два из них - субъединицы гексозаминидазы А, а третий - небольшой гликолипидный транспортный белок, GM2 белок-активатор (GM2A), выступающий в качестве субстрата для конкретного кофактора фермента. Дефицит любого из этих белков приводит к накоплению ганглиозид, главным образом в лизосомах нервных клеток. Болезнь Тея-Сакса (вместе с GM2 ганглиозидозом и болезнью Сандхоффа) возникает через генетические мутации, унаследованные от обоих родителей, которые отключают или тормозят процесс расщепления этих веществ. Большинство мутаций БТС, как считают ученые, не влияет на функциональные элементы белка. Вместо этого, они вызывают неправильное накопления или хранения фермента, в связи с чем, внутриклеточная транспортировка становится невозможной.

Генетика

БТС - это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Это означает, что в том случае, если оба родителя являются носителями дефектного гена, то риск того, что новорожденный ребенок будет больным составляет 25%. Аутосомные гены - это хромосомные гены, они не находятся на одной из половых хромосом. Каждый человек является носителем двух копий каждого аутосомно гена, по одной унаследованной от каждого из родителей. Если оба родителя - носители мутации, то согласно генетических законов Менделя, вероятность передачи болезни ребенку составляет 25%. Как и все генетические заболевания, ХТС может возникнуть в любом поколении, при этом не важно, когда впервые возникла мутация. Хотя мутации, которые вызывают БТС, встречаются довольно редко.

Аутосомно-рецессивные заболевания возникают, если ребенок наследует две копии дефектного аутосомно гена, то есть когда одна копия не может участвовать в процессе транскрипции или экспрессии в качестве функционального продукта для образования фермента.

БТС вызвана мутацией гена HEXA, который находится на 15 хромосоме и кодирует деятельность альфа-субъединицы лизосомного фермента бета-N-ацетилгексоаминидазы А. К 2000 году, было определено более 100 мутаций в гене HEXA, однако, еще и сегодня количество известных мутаций постоянно увеличивается. Эти мутации происходят в виде вставок пар оснований, их делеций, это могут быть сплайс-сайт мутации, точечные мутации и другие. Каждая из этих мутаций изменяет белковый продукт, и тем самым подавляет активность фермента. Проведенные недавно демографические исследования, показали, какие из мутаций возникают и распространяются в пределах малочисленных этнических групп. Основой для исследования стали следующие группы:

• Евреи Ашкенази. Для них характерна вставка четырех пар оснований в 11 экзоне (1278insTATC). Это приводит к повреждению рамки считывания для HEXA гена. Эта мутация является самой распространенной среди евреев ашкенази и приводит к появлению инфантильной формы болезни Тея-Сакса.

• Кейджн. Эта этническая группа (население которой проживает сегодня в Южной Луизиане, США), была отделена от остального населения на несколько веков через языковые различия. БТС вызывают те же мутации, которые являются самыми распространенными среди евреев Ашкенази. Исследователи изучили родословную всех носителей из нескольких семей Луизианы и определили семейную пару, у которых впервые родился ребенок с БТС. Однако, это супруги не были потомками евреев, живших во Франции в XVIII веке.

• Франко-Канадцы. Для этой популяции характерна делеция длинной последовательности нуклеотидов, которая влечет возникновение тех же патологий, которые вызывают вышеописанные мутации (встречающиеся у евреев ашкенази и кейджн). Как и количество евреев ашкенази, так и количество лиц франко-канадского населения быстро увеличилось, из небольшой группы учредителей, однако, при этом они оставались изолированными от остального населения через географические, культурные и языковые барьеры. Ранее считалось, что мутации в этих двух группах населения - идентичны, а распространенность БТС в восточной провинции Квебека вызвана потоком генов. Некоторые ученые тогда утверждали, что «сексуально активный еврейский предок» привел к возникновению болезнетворной мутации среди франко-канадского населения. Эта теория в узких кругах (среди ученых генетиков) стала известна под названием «Гипотеза о еврейском торговце мехами». Однако последующие исследования показали, что две мутации не имеют между собой ничего общего.

В 1960-х и начале 1970-х годов, когда впервые стали известны биохимические основы болезни Тея-Сакса, последовательность мутации, которая вызвала любое генетическое заболевание не могла быть точно определена. Исследователи той эпохи еще не знали на сколько распространенным может быть полиморфизм. Знание того времени отражает именно «гипотеза о еврейском торговце мехами», ведь согласно ей, возможно распространение только одной мутации между популяциями. Дальнейшие исследования показали, что БТС может вызвать большое количество мутаций, каждая из которых вызывает появление различных форм заболевания. Именно БТС стала первым генетическим нарушением, которое показало возможность возникновения такого явления как компаундная (объединенная) гетерозиготность. Такие основательные знания стали доступны благодаря тому, что БТС была первой болезнью, для определения которой начали широко использовать генетический скрининг.

Само явление компаудной гетерозиготности объясняет различные формы расстройства, в том числе и возникновение взрослой формы БТС. Потенциально, заболевание может возникнуть в результате наследования двух отличных мутировавших копий гена HEXA, по одной от каждого родителя. Классическая инфантильная форма БТС возникает, если ребенок унаследовал от обоих родителей одинаково мутировавшие копии гена, нарушение функции которого вызывает полную инактивацию процесса расщепления (биодеградации) ганглиозидов. Взрослая форма БТС возникает через наследование различных мутаций, и несмотря на то, что человек может быть гетерозиготным, он может унаследовать две различные мутации гена HEXA, совместное действие которых приводит к инактивации, изменению или уменьшению активности нужного фермента. Если у пациента хотя бы одна копия гена HEXA позволяет гексозаминидазе осуществлять свои функции, то результатом этого является возникновение взрослой формы БТС.

У гетерозиготных носителей, т.е. у лиц, которые унаследовали лишь одну мутантную аллель, уровень активности фермента тоже несколько понижен, однако никаких признаков или симптомов заболевания у них не проявляется. Брюс Корф объясняет, почему у носителей рецессивных мутаций, как правило, не возникает симптомов генетического заболевания:

«биохимические основы доминирования аллелей дикого типа над мутантными аллелями при врожденных метаболических заболеваниях, можно понять, изучив процесс функционирования белков. Ферменты - белки, которые катализируют химические реакции, т.е. для нормального осуществления реакции катализа необходимо лишь небольшое количество вещества. Если у гомозиготных особей, ген кодирующий деятельность фермента мутирован, то это приводит к уменьшению активности фермента или вообще к его отсутствию в организме, т.е. у этого человека будет проявляться ненормальный фенотип. Зато у гетерозиготных лиц уровень активности фермента составляет не менее 50% от нормального уровня, через экспрессию (действие) аллелей «дикого типа». Обычно этого достаточно, чтобы предотвратить нарушение фенотипа».

Диагностика

Совершенствование разработанных методов тестирования позволило невропатологам гораздо точнее диагностировать болезнь Тея-Сакса и другие неврологические заболевания. Однако, иногда болезнь Тея-Сакса диагностируется неправильно, потому что врачи не уверены в том, это разновидность генетического заболевания, характерного для евреев ашкенази.

Пациенты с данным заболеванием имеют "вишневое" пятно макулы, которое легко выявить врачу с помощью офтальмоскопа на сетчатке глаза. Это пятно является участком сетчатки, которая увеличивается через накопления ганглиозидов в окружающих ганглиозных клетках сетчатки (они являются нейронами центральной нервной системы). Таким образом, только вишневая пятна макулы является той частью сетчатки, которая обеспечивает нормальное зрение. Микроскопический анализ нейронов показывает, что эти клетки растянуты (нагруженные ганглиозидами) в связи с избыточным накоплением ганглиозидов. Без использования молекулярных методов диагностики, только вишневое пятно макулы является характерной чертой и признаком при диагностировании всех ганглиозидозов.

В отличие от некоторых других лизосомальных болезней накопления (например, болезни Гоше, Нимана-Пика, Сандхоффа), гепатоспленомегалия не является характерным признаком болезни Тея-Сакса.

Журналист Аманда Пазорник (Pazornik) описывает опыт семьи Арбогаст: "Пейтон была красивой девочкой, - но она не могла сидеть, переворачиваться, играть со своими игрушками. Причем симптомы Пейтон прогрессивно ухудшались. Громкий, непонятный шум пугал ее. Неспособность координировать движения мышц рта и языка приводила к тому, что она могла поперхнуться во время приема пищи и была причиной чрезмерного выделения слюны». Поскольку ни один из родителей Пейтон не был евреем, ее врачи не подозревали, что она поражена болезнью Тея-Сакса, до тех пор, пока ей не исполнилось 10 месяцев, именно тогда офтальмолог заметил вишневое пятно макулы в ее глазах. Пейтон умерла в 2006 году в возрасте 3,5 лет. Это характерный ход заболевания. Ребенок становится все более "ленивым" из-за нарушения нейродегенеративного развития и показывает чрезмерный рефлекс от гиперакузии. Больной человек становится все более вялым и имеет проблемы при потреблении пищи. Могут стать заметными спастичность и двигательные расстройства. Это расстройство является наиболее распространенным среди евреев Ашкенази.


Профилактика

1. Скрининг

Скрининг БТС осуществляется двумя возможными путями:

- Тест на определение носителя. Во время его проведения выявляют, является ли здоровый человек носителем одной копии мутации. Многие люди, желающие пройти тест на определение носителя, является парами из групп риска, которые планируют создать семью. Некоторые люди и супружеские пары хотят пройти скрининг, поскольку они знают о наличии генетического заболевания у предков или членов их семьи.

- Пренатальное тестирование помогает определить, унаследовал ли плод две дефектные копии гена, по одной от каждого родителя. При использовании данной диагностики, как правило,нужно большое количество информации, о семейной истории и мутации (которые известны точно). Пренатальное тестирование для БТС обычно выполняют, если оба родителя не могут быть исключены как возможные носители. В некоторых случаях, статус матери, может быть известен, а отца или неизвестен или недоступен для тестирования. Данный тест может быть выполнен через анализ активности фермента HEXА в эмбриональных клетках полученных путем биопсии хориона или амниоцентеза. Если конкретная мутация была обнаружена у обоих родителей, то можно сделать более точное исследование с помощью технологий для анализа мутаций, а именно ПЦР (полимеразная цепная реакция, PCR).

Доступны два технических подходы к тестированию мутаций Тея-Сакса. Первым подходом является испытание ферментативной активности, когда тестируется фенотип на молекулярном уровне путем измерения уровня активности ферментов, в то время как анализ мутаций (второй подход) тестирует непосредственно генотип, ища известные генетические маркеры. Как и во всех медико-биологических исследованиях, для обоих подходов характерны ложноположительные и ложно отрицательные результаты. Два метода используются параллельно, поскольку испытания ферментативной активности может оказаться измененным в случае всех мутаций, однако с некоторыми неубедительными результатами, в то время как анализ мутаций предоставляет достоверные результаты, но только для известных мутаций. Семейная история может быть использована для выбора более эффективного направления тестирования.

Обе пренатальная диагностика и диагностика определения носителя путем определения ферментативной активности стали доступны в 1970-х годах. Анализ мутаций был постепенно добавлен в перечень исследований после 1990 года, поскольку лишь тогда уменьшилась стоимость ПЦР. Со временем, после того как известная база мутаций увеличилась, анализ мутаций стал играть более значительную роль.

2. Исследование ферментативной активности

Исследование ферментативной активности позволяет выявить тех людей, у которых понижен уровень гексозаминидазы А. Появление тестов, помогающих определить уровень фермента в сыворотке крови сделал возможным проведение широкомасштабного скрининга болезни Тея-Сакса для тех групп населения у которых повышен риск возникновения заболевания, в частности у евреев ашкенази. Разработан в конце 1960-х, а затем автоматизирован в 1970-х годах тест стал первым медицинским генетическим тестом. При первом применении тест показал несколько ложных положительных результатов среди евреев ашкенази (которые были первой целевой группой для скрининга).

Успешное исследование ферментативной активности среди жителей одной популяции не всегда 100% верно для других этнических групп, в силу различия мутационной базы. При различных мутациях, уровень фермента - разный, а соответственно поэтому, отличаются и результаты анализов. Многие полиморфизмы являются нейтральными, а другие влияют на фенотип, не вызывая заболевания. Наиболее эффективным было исследование, которое проводилось среди евреев ашкенази, ведь среди населения этой группы количество аллелей псевдо дефицита значительно меньше, чем среди населения в общей популяции.

Наилучшим материалом для определения уровня фермента в организме до сих пор остается сыворотка крови, ведь ее исследования - недорогое и проводится без специальных инвазивных процедур. Как правило, цельная кровь сворачивается нормально, однако для определения активности фермента необходимо проанализировать его активность в лейкоцитах, белых кровяных тельцах, которые представляют собой лишь незначительную часть всей крови. Тестирование сыворотки крови лишь в 10% дает сомнительные результаты, если исследование проводится с использованием материала человека, который не относится к выше описанным этнических групп. Анализ сыворотки крови, как правило, не применяется при проверке уровня активности фермента у беременных женщин или у тех женщин, которые употребляют гормональные противозачаточные таблетки. Для того чтобы устранить эти пробелы, были разработаны другие методы, позволяющие определить необходимый уровень активности этого конкретного фермента.

3. Анализ мутаций

Хотя изначально тестирование человеческих мутаций проводилось путем изъятия ДНК из больших образцов тканей, с современными технологиями, а именно, с использованием полимеразной цепной реакции, возможным стал забор небольших образцов ткани, которые можно получить с привлечением минимальных инвазивных методов, и сравнительно за очень низкими ценами. Технология ПЦР позволяет увеличить образец ДНК, а затем проверить генетические маркеры для выявления фактических мутаций. Имеющийся метод ПЦР тестирует панель из наиболее распространенных мутаций, хотя это оставляет открытой малую вероятность возникновения как ложно положительных, так и ложно отрицательных результатов.

Этот метод является более эффективным, когда известно происхождение (родословная) обоих родителей, что позволяет правильно выбрать генетические маркеры. Генетические консультанты, работающие с парами, которые планируют зачать ребенка, оценивают факторы риска на основе происхождения (родословной) будущих родителей для того, чтобы определить, какой метод тестирования является более уместным.

Технология анализа мутаций значительно подешевела с 1980 года, в связи с техническим развитием, которое происходило параллельно с прогрессом в области вычислений и технологии обработки информации. В то же время, возросло количество известных мутаций, что позволило исследователям и практикам правильно интерпретировать полученные данные, о мутациях.

Вскоре, определения последовательности и анализ всего гена HEXA для тех людей, которые находятся в зоне риска, будет доступным по стоимости. Возможна даже такая перспектива, что в будущем, все люди, даже те, у которых нет никаких известных факторов риска, будут в состоянии позволить себе сделать полное исследование нуклеотидной последовательности своего генома (секвенирование). Это станет реальностью с помощью использования современных биотехнологий (персонализированная геномика, как часть более общей персонализированной медицины). Такая проверка будет идентифицировать новые, а также известные мутаций. Поскольку стоимость анализа мутаций постоянно снижается, генетики должны учитывать факт того, что полное секвенирование генома определяет много полиморфизмов, многие из которых являются нейтральными или безвредными.

Чешский генетик Ева Мачакова (Eva Machácková) пишет: "В некоторых случаях трудно различить, является ли обнаруженный вариант последовательности - мутацией, или это нейтральное (полиморфное) изменение без какого-либо влияния на фенотип. Интерпретация редких вариантов последовательности неизвестного доселе значения обнаруженного в генах, изменения в которых вызывают болезни, становится все более важной проблемой. "
Успешный опыт скрининга евреев Ашкенази

Скрининг носителей болезни Тея-Сакса был одним из первых крупных успехов в сфере генетического консультирования и диагностики. Проактивное тестирование было достаточно эффективным при уменьшении частоты появления БТС среди евреев Ашкенази, как в Израиле, так и среди жителей диаспоры. В 2000 году, Майкл Кабак (Michael Kaback) сообщил, что в Соединенных Штатах и Канаде, случаи заболеваемости БТС среди еврейского населения снизились более чем на 90% с появлением генетического скрининга.

18 января 2005, израильская газета (выходит на английском языке и иврите) "Га-арец" ("Haaretz") сообщила, что болезнь Тея-Сакса как одна из наиболее распространенных болезней среди еврейского народа была почти полностью ликвидирована. С 10 младенцев, рожденных с БТС в Северной Америке в 2003 году, ни один из них не был из еврейской семьи. В Израиле, только один ребенок родился с болезнью Тея-Сакса в 2003 году, и по предварительным результатам начала 2005 года было отмечено, что в 2004 году ни один младенец, который появился на свет, не был болен БТС.

Стратегии профилактики (предупреждения) болезни

Для предотвращения или уменьшения случаев заболеваемости болезнью Тея-Сакса среди населения евреев Ашкенази были использовано три подхода:

- Пренатальная диагностика. Если оба родителя определены как носители, пренатальный генетический тест может определить, унаследовал ли плод по одной дефектной копии гена от обоих родителей. Для пар, желающих прервать беременность, это исключает риск БТС, но аборт в некоторых семьях поднимает этические вопросы. Биопсия хориона (CVS), которая может быть выполнена после 10-й недели беременности (т.е. на ранних сроках), является наиболее распространенной формой пренатальной диагностики. Оба CVS и амниоцентез (анализ околоплодных вод) сопровождаются риском для развития плода, поэтому необходимо взвесить все возможные преимущества, особенно в тех случаях, когда известен только статус носителя одного из родителей.

- Выбор партнера. В ортодоксальных еврейских кругах, Комитет предупреждения генетических заболеваний (Dor Yeshorim) проводит анонимную программу скрининга, которая в свою очередь может помочь избежать женитьбе пар, которые могут зачать ребенка с болезнью Тея-Сакса или иным генетическим заболеванием. Номи Стоун (Nomi Stone) из Дартмутского колледжа (Dartmouth College) описывает этот подход следующим образом: -

"Ортодоксальные еврейские школьники сдают анализ крови для определения того, есть ли у них ген, вызывающий БТС и вместо того, чтобы получать прямые результаты, каждому человеку присваивается шестизначный идентификационный номер. Пары могут позвонить на телефон горячей линии, и если оба родителя являются носителями, они будут считаться "несовместимыми". Людям прямо не сообщают об их статусе, для того чтобы избежать любой возможности стигматизации и дискриминации». Стоун отмечает, что этот подход, является эффективным в пределах узких групп населения, таких, как хасиды или ортодоксальные евреи, и неэффективным при применении в общей популяции.

- Предимплантанционная генетическая диагностика. После получения яйцеклеток матери для искусственного оплодотворения и зачатия ребенка вне матки, возможным является проверка эмбриона до имплантации. Для переноса в матку матери избираются только здоровые эмбрионы. В дополнение к болезни Тея-Сакса, ПГД используется для предотвращения муковисцидоза, серповидно-клеточной анемии, болезни Хантингтона и других генетических нарушений. Однако этот метод требует больших затрат, поскольку при нем задействованы дорогие инвазивные медицинские технологии.

Модель общественной профилактики

      Майкл Кабак (Michael Kaback,), специалист по детской неврологии, работающий в Университете Джона Хопкинса (Johns Hopkins University), в 1969 году исследовал две семьи, члены которых были больны БТС. В то время ученые только начали исследовать биохимические основы болезни и определили, что заболевание возникает вследствие нарушения действия фермента участвующего в метаболическом процессе. Кабак разработал, а затем автоматизировал тест, который позволял определить уровень активности фермента и, соответственно, выявить носителей заболевания. При использовании для целевых групп населения, этот относительно недорогой тест оказался статистически достоверным (т.е., уровень ошибок и положительно ложных результатов был очень низким).

      Впервые в истории медицины, появилась возможность применения широкого скрининга для определения носителей генетического заболевания. И при этом, врач или другой медицинский специалист мог предоставить семье консультацию по профилактике возникновения заболевания. В течение нескольких десятилетий, болезнь была практически ликвидирована среди евреев-ашкенази. И большинство случаев БТС, которые возникают сегодня, появляются в тех семьях, которые не имеют видимых факторов риска.

    Кабак и его коллеги провели также первую программу массового скрининга, которая позволила определить носителей генетического заболевания. Каждый аспект этого исторического исследования был тщательно спланирован и включал налаженную систему связей с общественностью, процедур забора крови, лабораторных учреждений, результатов (протоколов) анализов и дальнейшее генетическое консультирование. В мае 1971 года, более 1800 молодых людей, которые по происхождению были евреями ашкенази и проживали в Балтиморе и Вашингтоне (округ Колумбия, США) были бесплатно проверены на наличие болезнетворных мутаций, в частности, было определено являются ли они носителями этих нарушений. Успех этой программы показал эффективность такой проверки для установления уровня распространенности заболевания среди определенной популяции. В течение нескольких лет, такие скрининг программы периодически проводились среди евреев ашкенази на всей территории Соединенных Штатов, Канады, Западной Европы и Израиля.
 
     Болезнь Тея-Сакса стала моделью для демонстрации того, как можно предотвратить распространение всех генетических заболеваний. В США до 1970 года, БТС поражала примерно 50-70 младенцев ежегодно (среди семей евреев ашкенази). И около 10 случаев ежегодно возникало у детей, без семейной истории заболевания. К 1970 году, болезнь никогда не диагностировалась сразу после рождения. Врачи, уже позже ставили диагноз БТС, после того, как было ясно, что ребенок физически не развивается. Кроме того, врачи не могли ничего сделать, чтобы помочь родителям и семьям больного младенца. И, несмотря на то, что генетические основы БТС уже были известны, однако дородовое тестирование еще не было доступно и, соответственно, в семьях с повышенным риском возникновения БТС, каждую следующую беременность была 25% вероятность рождения больного ребенка.
 
     В первые 30 лет испытаний, с 1969 по 1998 год, было протестировано более 1,3 млн. человек и определены 48864 носителей. У семей с повышенным риском, т.е. среди пар, где муж и жена были носителями БТС, более чем 3000 беременностей были исследованы с помощью методов амниоцентеза или биопсии хориона. Из 604 беременностей, при которых осуществлялась пренатальная диагностика для определения болезни Тея-Сакса, 583 беременности были заблаговременно прерваны. Среди 21 беременности, которые не были остановлены, у 20 детей развилась классическая детская форма БТС и в одном случае, расстройство начал проявляться позже, что свидетельствует о взрослой форме заболевания. Более чем в 2500 случаях беременности, семьи с повышенным риском возникновения заболевания были уверены, что их дети не будут поражены БТС. И только три плода, у которых после рождения обнаружили детскую форму БТС, по ошибке были определены как здоровые.
 
      Лечение

    На сегодняшний день нет эффективного лечения или препаратов от БТС. Даже при самом лучшем уходе, дети с детской формой заболевания умирают в возрасте до 5 лет, а течение взрослой формы может быть только замедлено. Хотя экспериментальная работа ведется, пока нет медицинского лечения для инфантильной БТС. Пациенты получают паллиативную помощь для облегчения симптомов. Младенцам вводятся питательные трубки, когда они больше не могут глотать пищу. Улучшения в области паллиативного ухода (смягчения проявлений болезни) позволяет несколько продлить выживаемость детей с данным заболеванием, однако пока нет терапии, которая могла бы остановить или существенно задержать развитие болезни.
 
      Эпидемиология
 
  Исторически сложилось так, что еврейское население восточноевропейского происхождения (евреи Ашкенази) имеют более высокую частоту заболеваемости болезнью Тея-Сакса и другими болезнями накопления липидов. Первые зафиксированные случаи БТС у еврейского населения датируются XV веком в Европе. В Соединенных Штатах, примерно 1 из 27-30 евреев Ашкенази является рецессивным носителем болезни. Франко-канадцы и Луизианское сообщество кейджнов имеют сходную распространенность. Ирландские американцы 1 из 50 шансов быть носителями. Среди населения в целом, носителями (гетерозиготами) является приблизительно 1 человек среди 300.
 
   Было предложено три общих класса теорий для того, чтобы объяснить высокую частоту распространенности носителей болезни Тея-Сакса среди евреев Ашкенази:
 
1. Преимущества гетерозигот над гомозиготами. При применении к конкретной аллели, эта теория утверждает, что носители мутации имеют селективное преимущество, в определенной среде.
 
2.  Репродуктивная компенсация. Родители, которые теряют ребенка из-за болезни, как правило, стремятся "компенсировать" это - рождением других детей, чтобы заменить того ребенка, который умер. Это может сохранить количество и, возможно, даже увеличить частоту аутосомно-рецессивных заболеваний.
 
3.  Эффект основателя. Эта гипотеза утверждает, что высокая частота мутаций 1278insTATC является результатом случайного генетического дрейфа (изменение частоты встречаемости определенного гена в популяции), который усиливает высокую частоту, которая случайно возникла у населения.
 
  Исследование мутаций БТС с использованием новых молекулярных методов, таких как неравновесное сцепления генов и анализ слияния привело к консенсусу среди исследователей, о поддержке теории эффекта основателя.
 
     История
 
   С появлением и распространением микробной теории болезней в 1860-1870-х годах, стало возможно с помощью медицинской науки объяснить, вылечить или даже предотвратить возникновение различных заболеваний, это в свою очередь стимулировало врачей к проведению более точного описания и диагностики болезни. Уоррен Тэй (Warren Tay) и Бернард Сакс (Bernard Sachs), двое врачей, работавших в конце XIX века. подробно описали процесс течения БТС и определили дифференциальные диагностические критерии, с помощью которых можно было отличить болезнь Тея-Сакса от других неврологических нарушений с похожими симптомами.
 
   Оба исследователи впервые изучали процесс развития БТС на примере семьи евреев ашкенази. В. Тэй, представил первые результаты своих исследований в 1881 году на заседании Британского офтальмологического объединения, одним из основателей которого он был. До 1884 года, он изучал еще три случая в одной семье. Несколько лет спустя, Бернард Сакс, американский невролог, сообщил о подобных случаях, которые сопровождались остановкой развития мозга, членам Нью-Йоркского неврологического общества.
 
  Сакс, который определил, что болезнь имеет наследственный характер, предложил назвать это расстройство амавротической семейной идиотией (amaurotic familial idiocy). Однако генетическая природа БТС была еще плохо изучена. Хотя Грегор Мендель опубликовал свою статью о генетически обусловленных признаках гороха в 1865 году, но этот труд Менделя почти не изучался более чем одним поколением ученых, кроме того ни один из них не повторил исследования Г. Менделя до 1899 года. То есть, эта модель была практически недоступной для научного объяснения БТС учеными и практикующими врачами того времени.

     В первом издании Еврейской энциклопедии, которая была опубликована в 12 томах в период с 1901 по 1906 год, было описано все известные на то время сведения о заболевании, так в этой книге о БТС было сказано следующее:
 
"Следует сказать, что амавротическая семейная идиотия - это редкое смертельно детское заболевание, которое чаще встречается среди евреев. Наибольшее число случаев было зафиксировано в США - более тридцати. Первоначально считалось, что БТС - это исключительно еврейская болезнь, ведь первые известные случаи заболевания были обнаружены среди евреев, проживающих на территории России и Польши, но недавно было зарегистрировано несколько случаев развития БТС у детей нееврейского происхождения. Основными чертами заболевания является прогрессирующее замедление физического и психического развития, слабость и паралич всех конечностей и маразм, который развивается параллельно с изменением желтого пятна (макулы). При исследовании известных случаев заболевания, было установлено, что никаких случаев заболевания сифилисом, алкогольной зависимостью или нервными расстройствами в семейном анамнезе не было, т.е. эти факторы не лежат в основе этиологии заболевания. Никаких профилактических мер, которые бы позволили предупредить заболевание, на сегодня не известно так же как не существует никаких эффективных лекарств для БТС. То есть, все известные случаи болезни заканчивались смертью больного".
 
       
     Научные методологии
  
 С повторным открытием работ Менделя после 1900 года, ученые начали идентифицировать человеческие генетические заболевания, которые можно было объяснить с использованием менделевской решетки. До 1930-х годов, несколько сотен случаев БТС было зарегистрировано в медицинской литературе. Дэвид Слом (David Slome), научный сотрудник кафедры социальной биологии в Лондонском университете, обобщив все имеющиеся знания, пришел к выводу, что болезнь Тея-Сакса была вызвана одним генетическим дефектом, и что она наследуется по аутосомно-рецессивному типу.  
"Хотя первоначально болезнь рассматривалась как такая которая характерная исключительно для еврейской этнической группы, несомненно, случаи заболевания были зарегистрированы также в семьях других национальностей". Автор нашел описания восемнадцати таких случаев в литературе.
 
     Появление биохимии как отдельной научной отрасли часто приурочивают к открытию ферментов в 1897 году, примерно те же временные рамки, приходят на период возрождения работ Менделя. Однако, до 1940-х годов концепция метаболического пути не была понятной и принятой. Модель Джорджа Бидла и Эдварда Татума «Один ген один фермент» объединила в одно целое биохимию и молекулярную генетику. В новой модели, было также признано, что гены и их белковые продукты выполняют регуляторные функции в клетке, контролируя активность ферментов в метаболических путях. Новое понимание метаболических процессов стало основой достижения успеха, как в биохимии, так и в генетике, которые имели следствием проведения тестирования (диагностики) генетических заболеваний. Биохимики этой эпохи были в состоянии идентифицировать и охарактеризовать некоторые мутации косвенно через белковые последовательности, но у них не хватало молекулярных методов для непосредственного исследования мутаций.
 
  К началу 1960-х, благодаря сочетанию биохимии и менделеевской генетики было обнаружено фенилкетонурию, другое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Фенилкетонурия является общей болезнью нарушения обмена веществ, при которой дефицит основного фермента печени, необходимого для расщепления побочных продуктов распада некоторых белков, приводит к умственной отсталости и другим неврологическим проблемам. Успех с фенилкетонурией в результате применения массового скрининга новорожденных младенцев позволил эффективно использовать диетические ограничения для лечения генетического заболевания. К концу 1960-х годов, послеродовой скрининг для определения фенилкетонурии начал проводиться в Соединенных Штатах и большинстве промышленно развитых стран.
 
    В 1969 году Джон С. О'Брайен показал, что болезнь Тея-Сакса вызвана дефектом в ключевом ферменте. Он также доказал, что пациентам может быть поставлен диагноз БТС, соответственно уровня ферментативной активности гексозаминидазы А. Дальнейшее развитие анализа ферментативной активности показало, что уровни гексозаминидазы А и B могут быть измерены у больных и носителей, что позволяет достоверно выявить гетерозиготных особей. В начале 1970-х, исследователи разработали протоколы для тестирования новорожденных, скрининг носителей, и пренатальную диагностику. К концу 1970-х годов, исследователи определили три варианта формы GM2 ганглиозидаз, в том числе это болезнь Сандхоффа и гексозаминидазы А и B (вариант АВ).
 
  
  
      Дискуссия о преимуществах гетерозигот над гомозиготами
 
    Поскольку болезнь Тея-Сакса была одним из первых аутосомно-рецессивных генетических заболеваний, для диагностики которого стало возможным применение теста на определение уровня ферментативной активности (до появления методов тестирования, которые основывались на проведении полимеразной цепной реакции), именно поэтому БТС активно изучалась в качестве модели для всех похожих расстройств, и исследователи предполагали возможности естественного отбора. Еще до сих продолжаются дискуссии относительно того вопроса есть ли у гетерозиготных лиц (носителей БТС) селективное преимущество.

      Нил Риш (Neil Risch) пишет: "аномальное наличие четырех разных лизосомных болезней накопления у евреев акшкенази стало основой для этой длительной полемики. Многие исследователи утверждают, что низкая распространенность этих четырех заболеваний - особенно, обращая внимание на то, что все они приводят к накоплению гликосфинголипидов - указывает на то, что гетерозиготные носители, все же имеют определенные преимущества при наследовании генов этого расстройства.
 
   Это противоречие между исследователями вылилось минимум в три направления, внутри каждого из которых тоже обсуждались эти достаточно противоречивые вопросы:
 
• доминирование или сверхдоминирование? В прикладной генетике (селективное и сельскохозяйственное разведение), этот спор возник еще столетие назад, а ее основой является вопрос о том, доминирование или сверхдоминирование лучше объясняет явление гетерозиса (гибридной силы).
 
•    классически-балансовая дискуссия. Классические гипотезы генетической изменчивости, которые часто связывают с именем Германа Мюллера, утверждают, что большинство генов имеют нормальный, дикий тип, и соответственно, большинство людей гомозиготны за этим диким типом, в то время как большинство селекционных процедур, относятся к так называемой очистительной (природной) селекции, в ходе которой вредные (отрицательные) аллели ликвидируются. Балансовые (адаптивные) гипотезы, зачастую связанные с именем Феодосия Добжанского, они основываются на том, что гетерозиготность возникает во многих локусах, и часто отражает или направленный отбор (directional selection) или стабилизирующий отбор (balancing selection).
 
•  селекционеры против нейтралистов (сторонников). В теории популяционной генетики, селекционеры отмечают, что основным фактором эволюции и различия популяций является естественный отбор, а нейтралисты поддерживают в той или иной форме нейтральную теорию молекулярной эволюции Мото Кимуры, который отмечает особую роль генетического дрейфа в процессе эволюции.
     Дискуссии о преимуществах гетерозиготных особей при заболевании БТС, начались в1960-70-х годах, когда все три вышеописанные направления споров были активными. Если в процессе естественного развития, увеличивается количество носителей, то распространенность классических мутации БТС у евреев ашкенази можно считать сверхдоминированием. Если повязать эти данные с тремя крупными направлениями дискуссий, которые существовали в то время среди генетиков, эти мутации можно рассматривать как свидетельство превосходства сверхдоминирования, для балансовой (адаптивной) гипотезы и его пользы для селекционизма в целом.
 
   Классический случай преимущества гетерозигот над гомозиготами у людей - это серповидно-клеточная анемия, болезнь, при которой, у носителей нескольких распространенных мутаций увеличивается устойчивость к малярии, бесспорно, является преимуществом в малярийной среде. В 1960-х и 1970-х годах, некоторые исследователи утверждали, что у гетерозиготных особей с БТС должно быть определенное эволюционное преимущество. В 1970-х и 80-х годах, ученые обнаружили, что в организме носителей БТС, проживавших в средневековой Европе, была уникальная система защиты от туберкулеза. В последнее время теория превосходства гетерозигот над гомозиготами (которую часто связывают с Грегором Кохраном (Gregory Cochran)) предполагает, что болезнь Тея-Сакса и другие болезни накопления липидов, которые очень распространены среди евреев Ашкенази, приводит к повышению экспрессии гена, который в свою очередь повышает рост дендритов что означает более высокий уровень интеллекта, у носителей заболевания.
 
   Исследователи 1960-х и 1970-х годов часто использовали теорию сверхдоминирования, для объяснения преимуществ гетерозигот над гомозиготами, однако им не удалось найти достаточно доказательств для подтверждения своей гипотезы среди других человеческих популяций. Кроме того, они не знали о разнообразии мутационной базы болезни Тея-Сакса. В 1970-ых годах, последовательность генома была еще не полностью описана, а исследователи не обладали данными о степени полиморфизма. Также, стоит отметить, что вклад в процесс эволюции генетического дрейфа тогда еще не был оценен, в отличие от естественного отбора.
 
    С 1970-х годов, когда секвенирование ДНК начало осуществляться с использованием ПЦР (англ. PCR, полимеразной цепной реакции), эта методология использовалась для исследования многих генетических заболеваний и не только среди евреев Ашкенази, но и среди других популяций. Ряд крупных генетических исследований населения Ашкенази (которые не связаны с генетическим заболеванием) показал, что евреи-ашкеназы - потомки небольшой по численности населения этнической группы, в которой наблюдался дополнительный эффект бутылочного горла (сокращение численности популяции или вида, что сопровождается усилением генетического дрейфа , поскольку интенсивность генетического дрейфа находится в обратно пропорциональном отношении к численности популяции). Эти исследования, также, хорошо коррелируют с исторической информацией о евреях-Ашкенази. Таким образом, последние исследования, целиком и полностью подтверждают теорию эффекта основателя.
 
  Этот консенсус относительно важности значение генетического дрейфа отражает всеобъемлющие направления для дальнейшего исследования и развития генетической науки. Среди современных медицинских исследователей интерес к сверхдоминированию, для объяснения преимуществ гетерозигот уменьшился. Наддоминирование, в частности, и стабилизирующий отбор в целом, на современном этапе рассматриваются лишь при необычных явлениях, и классических случаях (таких как серповидно-клеточная анемия) и их применение, скорее является исключением из правил.
 
     Направления исследований
 
  С тех пор как болезнь Тея-Сакса определили как лизосомальную болезнь накопления (ЛБН), ученые исследуют все возможные методы ее лечения. Некоторые методы лечения были определены для болезни Тея-Сакса, но ни один не прошел экспериментальную стадию:
 
   - Фермент заместительная терапия (ФЗТ, ERT). Несколько методов ФЗТ были исследованы для лизосомных болезней накопления и могли бы быть потенциально использованы для лечения болезни Тея-Сакса. Цель состоит в замене отсутствующего фермента, процесс аналогичен инъекции инсулина для лечения диабета. Однако, фермент HEXA оказался слишком большим, т.е. он не способен пройти через кровь в мозг через гематоэнцефалический барьер. Кровеносные сосуды в мозге настолько маленькие, что много токсичных (или больших) молекул не могут войти в нервные клетки и эффективно действовать в них. Исследователи также попытались вливать по каплям фермент в спинномозговую жидкость, которая омывает головной мозг. Однако, нейроны не могут воспринять такие большие ферменты даже если они находится рядом с клеткой, поэтому такое лечение по-прежнему является неэффективным.
 
   - Генотерапия. Несколько вариантов генотерапии были изучены для лечения болезни Тея-Сакса и других лизосомных болезней накопления. Если дефектный ген может быть заменен через мозг, тогда теоретически БТС может быть излечена. Однако, исследователи, работающие в этой области, считают, что годы, когда транспортировка гена в нейрон станет реальностью, наступят еще не скоро. Использование вирусного вектора, активизация инфекции в качестве средства введения нового генетического материала в клетки, было предложено в качестве техники лечения генетических заболеваний в целом. Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК), вид генной терапии, при котором используются клетки, которые еще не дифференцированы и могут превращаться в специфические, соответствующие по структуре и функции клетки также не выявила эффективности в лечении. Еще один подход генотерапии заключается в применении стволовых клеток из пуповинной крови для того, чтобы заменить дефектный ген. Хотя этот подход эффективный для болезни Краббе, однако никаких положительных результатов для БТС не было зарегистрировано.
 
   - Лечение, направленное на сокращение уровня субстрата для дефектного фермента. Другие экспериментальные методы, которые исследовались, включают манипулирование метаболизмом GM2 ганглиозида в мозге. Один из экспериментов показал, что, посредством использования фермента сиалидазы, генетический дефект может быть эффективно обойден и GM2 ганглиозиды могут быть усвоены, таким образом, что они почти не влияют на организм. Если будет разработано безопасное фармакологическое лечение, то новая форма терапии, которая вызывает повышение экспрессии лизосомных сиалидаз в нейронах, которые смогли бы вылечить болезнь, тоже может скоро появиться.

Источник: http://vse-pro-geny.com/

Ключевые слова для поиска: TAY-SACHS DISEASE; SANDHOFF DISEASE; GM2-GANGLIOSIDOSIS, TYPE I; B VARIANT GM2-GANGLIOSIDOSIS; HEXOSAMINIDASE A DEFICIENCY; HEXA DEFICIENCY; TAY-SACHS DISEASE, JUVENILE, INCLUDED; HEXOSAMINIDASE A DEFICIENCY, ADULT TYPE, INCLUDED; GM2-GANGLIOSIDOSIS, ADULT CHRONIC TYPE, INCLUDED; TAY-SACHS DISEASE, VARIANT B1, INCLUDED; TAY-SACHS DISEASE, PSEUDO-AB VARIANT, INCLUDED; GM2-GANGLIOSIDOSIS, TYPE II; HEXOSAMINIDASES A AND B DEFICIENCY; SANDHOFF DISEASE, ADULT TYPE, INCLUDED; SANDHOFF DISEASE, JUVENILE TYPE; INCLUDED; SANDHOFF DISEASE, INFANTILE TYPE

 

 
Дополнительные ссылки 

Важно!

© RAREDISEASES.RU. Все права защищены. Вся информация, размещённая на данном веб-сайте, подлежит дальнейшему воспроизведению и/или распространению только со ссылкой на первоисточник.


- Генерация страницы: 0.037944 секунд -